Terapia anti-CD20 monoklonálnymi protilátkami je zásadná liečebná modalita u mnohých autoimunitných ochorení, vrátane sclerosis multiplex, (SM), a to najmä u relabujúcej a primárne progresívnej formy. V súvislosti so sekundárne vzniknutou imunodeficienciou na podklade biologickej terapie vystupujú osobitne biologické liečivá, ktoré pôsobia priamo na B lymfocyty. U časti pacientov sa v týchto prípadoch rozvíja rôzny, aj závažný, stupeň sekundárnej imunodeficiencie (SID) hlavne v oblasti protilátkovej. V terapii takých stavov sa potom uplatňuje substitúcia imunoglobulínov.

Problematike hypogamaglobulinémií u pacientov s SM, liečených anti-CD20 monoklonálnymi protilátkami sú venované M&M Days, ktoré sa budú konať 23.-24. mája 2025 v Prahe. Všetci, ktorých táto téma zaujíma, sú srdečne pozvaní.

V imunopatogenéze SM sa v poškodzujúcom zápale významne uplatňujú B lymfocyty, ktoré sú schopné prostredníctvom špecifických receptorov rozpoznávať (auto)antigény. K ich aktivácii a klonálnej expanzii významne prispievajú rovnako receptory PRR (Pattern recognition receptors), identifikujúce vzory vnútorného poškodenia DAMP (Damage Associated Molecular Pattern) a(alebo) vzory mikrobiálnej invázie PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern). V CNS pacientov s SM boli preukázané organizované lymfatické štruktúry, tvorené predovšetkým B lymfocytmi v rôznom stupni diferenciácie a aktivácie. V poškodzujúcom zápale u chorých s SM predstavujú B lymfocyty účinné bunky, ktoré predkladajú antigény T lymfocytom a prispievajú k ich abnormálnej funkčnej polarizácii. Sú tiež zdrojom spektra prozápalových cytokínov. Podstatný podiel B lymfocytov v patofyziológii SM je doložený experimentami na zvieracích modeloch. Zásadným dôkazom je však klinicky preukázaná vysoká účinnosť biologík, ktoré pôsobia cielene na molekulu CD20 B lymfocytov, v liečbe pacientov s SM.

Prvým a stále dôležitejším prípravkom biologickej terapie, pôsobiacej cielene na B bunky, je rituximab, monoklonálna protilátka proti CD20. Rituximab bol objavený v roku 1991 a potom bol používaný v klinických štúdiách od roku 1993, čo predstavuje už dostatočne dlhú históriu pozorovania klinických a ďalších účinkov, vrátane mapovania sekundárnej imunodeficiencie navodenej depléciou B lymfocytov. Rituximab nie je u SM oficiálne schválený, ale na podklade vykonaných štúdií sa používa off label. Pre liečbu pacientov s SM sú schválené biologiká ocrelizumab a ofatumumab.

Molekula CD20, ktorá bola objavená v roku 1980 ako prvý marker B-lymfocytov, je detailne popísaná. Ide o povrchovú membránovú molekulu, ktorá hrá úlohu iónového kanála riadiaceho metabolizmus vápnika spojený so signalizáciou B-bunkového receptora. Molekula CD20 je tak sľubným cieľom B-deplečnej liečby u ochorení spojených s narušenou funkciou B-lymfocytov. Liečba biologikami anti-CD20 však ovplyvňuje B lymfocytárny systém natoľko, že u niektorých pacientov môže dochádzať ku zníženiu plazmatickej hladiny imunoglobulínov k dolnej fyziologickej hranici.

Pacienti s SM, u ktorých sa po liečbe okrelizumabom alebo ofatumumabom vyvinula hypogamaglobulinémia, majú približne dvojnásobne vyššie riziko závažnej infekcie. Títo pacienti, u ktorých dochádza po B-deplečnej liečbe k poklesu sérovej koncentrácie IgG, majú vyššie riziko hospitalizácie, nutnosti intravenóznej aplikácie antibiotík a predĺženého času ich podávania. Spektrum infekčných komplikácií zahrňuje hlavne infekcie respiračného traktu a infekcie močových ciest. Medzi najvýznamnejšie rizikové prediktory pre hypogamaglobulinémiu a závažné infekcie patrí vyšší vek pacientov liečených anti-CD20 monoklonálnymi protilátkami, znížená koncentrácia IgG a IgA pred B-deplečnou liečbou a lymfopénia.

Základným terapeutickým prístupom u pacientov so sekundárnym protilátkovým imunodeficitom po B-deplečnej terapii je imunoglobulínová substitučná liečba. Tá je indikovaná u pacientov so závažnou hypogamaglbulinémiou so sérovými koncentráciami IgG < 4 g/l alebo v prípade zlyhania špecifickej postvakcinačnej odpovede. Pred samotnou imunoglobulínovou substitučnou liečbou je vždy potrebné zvážiť antibiotickú profylaxiu. Cieľovou sérovou koncentráciou je hodnota IgG 5-7 g/l. Imunoglobulínová substitúcia sa môže  podávať intravenózne (IVIG) alebo subkutánne (SCIG).

V prípade sekundárnych protilátkových imunodeficiencií s klinickou manifestáciou imunodeficiencie existujú pozitívne vyznievajúce štúdie, ukazujúce na pozitívny efekt použitia imunoglobulínovej substitúcie u pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou a s mnohopočetným myelómom. Pre celý rad sekundárnych hypogamaglobulinémií, kde je imunoglobulínová substitúcia celosvetovo odporúčaná a využívaná, ale chýbajú jednoznačné dôkazy. Patria sem najmä závažné sekundárne poruchy tvorby protilátok po imunosupresívnej liečbe, najčastejčie po použití biologickejé liečby, zameranej proti B-lymfocytom. Z hľadiska indikácie a účinnosti liečby nie je žiadny dôvod, prečo by mal byť rozdiel medzi primárnymi imunodeficienciami a sekundárnymi hypogamaglobulinémiami spôsobený poruchou tvorby protilátok. Tomu odpovedá aj odporúčanie EMA z roku 2021, podľa ktorého je intravenózna imunoglobulínová substitučná liečba odporúčaná u sekundárnych imunodeficiencií u pacientov, ktorí trpia na závažné alebo opakované bakteriálne infekcie, antibiotická liečba je u nich neúčinná a je u nich preukázané zlyhanie špecifických protilátok, alebo majú hladinu IgG v sére < 4 g/l. V Českej republike sa postupne na základe klinických skúseností ustanovil konsenzus, ktorý ako Návrh štandardu imunoglobulínovej liečby pacientov s protilátkovými imunodeficienciami vydal výbor ČSAKI (Česká spoločnosť pre alergológiu a klinickú imunológiu). Podľa tohto odporúčania je zahájenie substitučnej imunoglobulínovej terapie indikované v prípadoch, kedy je preukázaná významná hypogamaglobulinémia, spojená s infekčnými komplikáciami a s poruchou špecifickej protilátkovej odpovede. Substitučná liečba sa potom riadi rovnakými pravidlami, ktoré platia pre substitúciu v ďalších indikáciách.

Aj u sekundárnych imunodeficiencií sú k dispozícii imunoglobulínové prípravky pre intravenózne (IVIG) či subkutánne (SCIG) použitie. Voľba vhodnej eventuality sa riadi základnou diagnózou, závažnosťou imunodeficiencie, a tým aj odpovedajúcou dávkou prípravku a zvážením celkovej klinickej aj sociálnej situácie daného pacienta. IVIG a SCIG majú niektoré odlišné vlastnosti, ktoré je vhodné zohľadniť pri výbere imunoglobulínu pre konkrétneho pacienta a jeho ochorenie. Je to napríklad profil nežiaducich účinkov, farmakokinetika, možnosť podania určitých objemov IgG a biologická dostupnosť. Vlastnosti SCIG a IVIG sú kombinované u SCIG s facilitovaným podaním, kedy podanie veľkých objemov imunoglobulínov umožňuje predchádzajúca aplikácia enzýmu ľudskej rekombinantnej hyaluronidázy, ktorá rozširuje aplikačný priestor v podkoží. Liečba je vždy nastavená v intenzívnej spolupráci s pacientom a jeho rodinou. Dávky sa volia tak, aby sa dosiahli účinné koncentrácie IgG v pásme vekovej normy. U hlbokej hypogamaglobulinémie potom je možné používať dávky odporúčané pre závažné primárne protilátkové deficity, ktoré sú 400–600 mg/kg/mesiac imunoglobulínového prípravku. Výnimočne sú odporúčané aj vyššie dávky. Dávkovanie je potom sledované a upravované podľa monitorovania koncentrácií IgG a podľa klinického stavu pacienta. Čas podávania sa opätovne riadi individuálne. Pre veľkú rozdielnosť v základnej diagnóze, vo forme terapie, ktorá imunodeficienciu spôsobila, a v nutnosti prípadného opakovania B deplečných a ďalších terapií nie je možné stanoviť všeobecné striktné pravidlá.

Údaje o rozvoji hypogamaglobulinémií a infekcií u viac ako 19 000 pacientov s SM liečených anti-CD20 monoklonálnymi protilátkami uvádza systematický prehľad literatúry, ktorý bol publikovaný počiatkom tohto roku. Poskytuje komplexnú analýzu vplyvu anti-CD20 liečiv na sérové hladiny IgG u pacientov s SM a skúma prevalenciu hypogamaglobulinémie na základe rôznych typov liečiv, dĺžky liečby a typov infekcií. Celková miera prevalencie hypogamaglobulinémie bola zistená na úrovni 11 %. Analýza podskupín podľa typu lieku odhalila rôznu mieru prevalencie, pričom najvyššia bola u rituximabu, a to 18 %. Analýza podskupín založená na dĺžke užívania lieku odhalila, že najvyšší podiel hypogamaglobulinémie sa vyskytoval u jedincov užívajúcich lieky 1 rok alebo menej (19 %). Prevalencia infekcií u pacientov s SM so zameraním na rôzne typy infekcií, stratifikovaných podľa užívaného lieku na SM ukázala, že najčastejšie sú pľúcne infekcie (9 %), po nich nasledujú infekcie močových ciest (6 %), gastrointestinálne infekcie (2 %) a infekcie kože a slizníc (2 %). Okrem toho bol zistený významný pokles priemerných hladín IgG po liečbe v porovnaní s hladinami pred liečbou, pričom priemerný rozdiel predstavoval 0,57.

Štúdia prispieva cennými poznatkami o imunosupresívnych účinkoch, rizikách infekcie a dôsledkoch anti-CD20 terapie pri liečbe SM. Celé znenie práce je dostupné tu:

https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2024.1380654/full

Záver

Anti-CD20 terapia hrá významnú úlohu v liečbe pacientov s SM, predovšetkým s relabujúcimi a primárne progredujúcimi formami. Sekundárne imunodeficiencie navodené biologickou terapiou, namierenou na depléciu B lymfocytov, sa laboratórne a klinicky prejavujú u približne 10 % pacientov. Vyšší vek pacientov, znížená koncentrácia IgG a IgA pred liečbou, lymfopénia a prolongované podanie anti-CD20 terapie predstavujú najvýznamnejšie rizikové faktory. Terapia navodenej hypogamaglobulinémie sa robí intravenóznou či subkutánnou substitúciou imunoglobulínov za monitorovania koncentrácií IgG tak, aby sa dosiahli referenčné hodnoty, a zároveň klinická účinnosť.

Referencie

1. Elgenidy A. et al., Hypogammaglobulinemia and infections in patients with multiple sclerosis treated with anti-CD20 treatments: a systematic review and meta-analysis of 19,139 multiple sclerosis patients. Front Neurol. 2024 Apr 18; 15:1380654. doi: 10.3389/fneur.2024.1380654.
2. Výbor ČSAKI. Návrh standardu imunoglobulinové léčby nemocných s protilátkovými imunodeficienciemi. Alergie 2016; 18: 29–30.
3. Milota T., Terapie anti-CD20 monoklonálními protilátkami v neurologii z pohledu imunologa, Farmakoterapuetická revue, 4/2024
4. Šedivá A., Sekundární imunodeficience indukované biologickou léčbou, Remedia 2018; 28: 407–410.
5. https://www.ema.europa.eu/en/clinical-investigation-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig-scientific-guideline