V posledných rokoch rastie počet pacientov so sclerosis multiplex (SM), ktorí sú liečení chorobu modifikujúcou terapiou (DMT). U mnohých z nich sa podarí dosiahnuť dlhodobú klinickú aj rádiologickú stabilitu. V takých prípadoch vzniká otázka, či a kedy je možné liečbu bezpečne ukončiť – s ohľadom na vedľajšie účinky, náklady a záťaž pre pacienta.

Práve touto problematikou sa zaoberala štúdia DOT-MS (Discontinuation of Treatment in Multiple Sclerosis). Išlo o multicentrickú, randomizovanú klinickú štúdiu iniciovanú investigátormi, s otvorenou liečbou a maskovaným hodnotením výsledných parametrov. Cieľom štúdie bolo zistiť, či sa dá prerušiť podávanie DMT v prvej línii u pacientov s relabujúcou formou SM, ktorí boli po dobu najmenej päť rokov stabilní bez klinických relapsov a bez významnej aktivity na MR. Do štúdie bolo zaradených 89 pacientov vo veku 18 rokov a viac, ktorí boli v pomere 1:1 randomizovaní do dvoch skupín – jedna pokračovala v užívaní DMT, druhá liečbu prerušila. Väčšinu účastníkov tvorili ženy (67,4 %) a 89,9 % mali relaps-remitentnú sclerosis multiplex. Medián veku pri zaradení do štúdie bol 54 rokov a medián doby od posledného relapsu predstavoval 9,4 rokov.

Primárnym výsledným ukazovateľom štúdie bola významná aktivita ochorenia počas sledovania, definovaná ako akýkoľvek potvrdený relaps a/alebo významná aktivita na MR. Relapsy boli definované podľa štandardných kritérií, používaných v štúdiách fázy 3 u sclerosis multiplex. Významná aktivita na MR bola definovaná ako prítomnosť troch alebo viac nových T2 lézií, alebo dvoch a viac kontrastom zvýraznených lézií. Sekundárnymi výslednými ukazovateľmi bola akákoľvek aktivita na MR, významná potvrdená progresia invalidity a zmeny v parametroch výsledkov uvádzaných pacientom. Ďalej boli hodnotené sérové hladiny ľahkých reťazcov neurofilament (NfL) a gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP).

Štúdia bola po 15,3 mesiacoch (medián) predčasne ukončená, pretože v skupine s prerušenou liečbou došlo k prekročeniu vopred stanovenej hranice výskytu zápalovej aktivity. Významná zápalová aktivita, definovaná ako klinický relaps a/alebo 3 a viac nových T2 lézií alebo 2 a viac kontrastom zvýraznených lézií na MR mozgu, sa v tejto skupine vyskytla u 17,8 % pacientov. Medián doby do zistenia aktivity bol 12 mesiacov. Väčšina týchto prípadov bola rádiologická; klinický relaps sa objavil len u dvoch pacientov. V skupine pacientov pokračujúcich v liečbe sa taká aktivita ochorenia nevyskytla.

Analýza ukázala, že pacienti, u ktorých sa zápalová aktivita vrátila, boli všeobecne mladší – medián veku bol 46 rokov v porovnaní s 54 rokmi u stabilných pacientov, rozdiel však nebol štatisticky významný. Významná MR aktivita bola zistená u 24,4 % pacientov po vysadení liečby oproti 2,3 % v skupine pokračujúcich.

Tabuľka (prevzaté a upravené podľa Coerver, et al., 2025)

^a Významná aktivita na MR bola definovaná ako ≥3 nové lézie T2 alebo ≥2 kontrastom zvýraznené lézie 

^b Akákoľvek aktivita na MR zahrňovala účastníkov s 1 alebo 2 léziami T2, 1 kontrastom zvýraznenú léziu alebo zväčšenými léziami T2, okrem účastníkov, ktorí splnili kritériá významnej aktivity ochorenia.

Z biomarkerov bola sledovaná hladina ľahkých reťazcov neurofilament v sére (NfL) a gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP). Zatiaľ čo GFAP nevykazoval žiadne zmeny, hladiny NfL boli počas epizód aktivity významne zvýšené. Sérové biomarkery (NfL a GFAP) nepredikovali následnú aktivitu ochorenia, čo je v súlade s predchádzajúcou štúdiou, ktorá skúmala časovú súvislosť medzi NfL a novou aktivitou ochorenia. Hladiny NfL a GFAP sa medzi skupinami na začiatku nelíšili, ale účastníci s významnou aktivitou ochorenia vykazovali vyššie hladiny NfL. V priebehu štúdie neboli zistené žiadne súvislosti medzi hladinami biomarkerov a klinickým postihnutím.

Funkčné skóre (EDSS, MSFC, SDMT) sa medzi skupinami nelíšili, rovnako ako skóre pacientom uvádzaných výsledkov (MSIS-29, CIS20r, SF-36). Väčšina pacientov bola so svojou voľbou (pokračovať či nepokračovať v liečbe) spokojná aj po ukončení štúdie, a to vrátane tých s MR aktivitou.

Počet nežiaducich príhod bol medzi skupinami porovnateľný. Závažné nežiaduce príhody boli vzácne a vyskytli sa len v skupine pokračujúcich – išlo o pečeňový absces a dva infarkty myokardu, ktoré však neboli spojené s podávanou liečbou.

Výsledky štúdie DOT-MS boli porovnané s predchádzajúcou štúdiou DISCOMS, ktorá sa zamerala na pacientov vo veku ≥55 rokov. Tá ukázala nižšiu mieru relapsu po vysadení DMT (12,2 % oproti 24,4 % v DOT-MS). Zásadný rozdiel spočíval v tom, že DOT-MS zahrňovala aj mladších pacientov, u ktorých bolo riziko relapsu po vysadení liečby podstatne vyššie. To potvrdzuje fakt, že vek je jedným z kľúčových faktorov pri rozhodovaní o ukončení liečby.

V tejto randomizovanej klinickej štúdii sa ukázalo, že aj u pacientov s dlhodobo stabilnou sclerosis multiplex po dobu viac ako 5 rokov môže prerušenie podávania DMT v prvej línii viesť k relapsu zápalovej aktivity ochorenia. Aj keď bola táto študijná kohorta relatívne malá, rekurencia zápalu v skupine, ktorá prerušila liečbu, bola významne vyššia ako v skupine, ktorá pokračovala v liečbe, a tiež vyššia ako v predtým publikovanej štúdii DISCOMS, ktorá zahrňovala len osoby vo veku 55 rokov a staršie. 

Môžeme sa teda domnievať, že pokus o vysadenie prvej línie DMT u dlhodobo stabilných pacientov s SM je stále priechodnou možnosťou, ale je nevyhnutné dôkladné klinické, rádiologické a prípadne na biomarkeroch založené monitorovanie. Dáta zo štúdie, spolu s dátami DISCOMS, umožňujú informované rozhodovanie v prípadoch, kedy sa zvažuje vysadenie liečby.

Referencie

Coerver EME, Fung WH, de Beukelaar J, et al. Discontinuation of First-Line Disease-Modifying Therapy in Patients with Stable Multiple Sclerosis: The DOT-MS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025;82(2):123–131. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4164