Prestížny kongres Controversies in Neurology (CONy 2025) sa konal v dňoch 20.-22. marca 2025 v Prahe. Išlo už o 19. pokračovanie unikátnej diskusie medzi vyzvanými špičkovými neurológmi z celého sveta. Účastníci tak mali možnosť sledovať názorové duely na kontroverzné témy. Tu prinášame základný prehľad diskusií, ktoré sa týkali roztrúsenej sklerózy (SM).

Prvý blok začalo sympózium Európskej Charcotovej nadácie (European Charcot Foundation) prednáškou Posúdenie liečebnej odpovede pri progresívnej SM venovanej pamiatke nedávno zosnulého milánskeho profesora Giancarla Comiho. Prezentáciu uviedla z pohľadu klinického vyšetrenia profesorka Maria Trojano (Taliansko), kritériá zobrazovacích metód priblížil profesor Mike Wattjes (Nemecko) a funkčné hodnotenie pridala Letizia Leocani (Taliansko).

Príčinou ťažkostí pri posudzovaní progresie a jej odpovedi na liečbu je heterogenita SM ako ochorenia. Zdá sa, že k spresneniu môže dôjsť pri kombinácii posudzovaných kritérií, ako je EDSS (Expanded Disability Status Scale), rýchlosť chôdze (25FWT, test rýchlosti chôdze na vzdialenosť 25 stôp), zručnosť horných končatín (9-HPT, test deviatich funkcií) a screening kognitívnych funkcií, čo je v praxi pre časovú náročnosť často ťažko uskutočniteľné. Ďalším kritériom je hlásenie stavu samotným pacientom (patient-reported outcomes measures, PROMs), ktoré môže byť uľahčené použitím mobilných aplikácií. Za známku progresie je možné označiť nedostatočné zotavenie z relapsu, ale pre pokročilejšie štádiá SM je typické vymiznutie relapsov s pretrvávajúcou progresiou disability. Progresia nezávislá na relapsoch (PIRA) je relatívne novým fenoménom, ktorý so sebou nesie ďalšie pochybnosti o dôkaze patofyziologických zmien v priebehu progresie SM. Ide o klinický príznak, ktorý v súčasnosti nemá MRI (magnetorezonančný) korelát. Preto profesor Mike Wattjes navrhuje zaviesť pojem PIRMA, ale na jeho kritériách nepanuje všeobecná zhoda. Hovorí sa nielen o nových, klinicky nemých léziách, ale aj o pomaly sa zväčšujúcich léziách (SEL), léziách s paramagnetickým lemom (PRL), ktoré sa do istej miery prekrývajú so SEL. Veľmi dôležité je hodnotenie mozgovej atrofie, kortikálnych lézií a difúznych zmien. Z rádiologického hľadiska je nutné dodržiavať štandardizovaný protokol, v ktorom má nezastupiteľné miesto 3D FLAIR a zobrazenie miechy, kde pre progresiu svedčí nárast počtu a veľkosti lézií a atrofia. Namiesto rutinného podania gadolínia a postkontrastného zobrazenia sa pri sledovaní progresie a účinnosti liečby odporúča subtrakcia.

Letizia Leocani pripomenula význam evokovaných potenciálov, kde je oneskorenie odpovede prediktorom rýchlejšej progresie. Spresnenie diagnostiky a monitorovanie progresie sa očakáva od využitia mobilných aplikácií v každodennom živote pacientov so SM.

Aj keď sú k dispozícii biomarkery klinické, biochemické, magneticko-rezonančné i funkčné, hodnotenie terapeutickej odpovede u konkrétneho jedinca s vlastnou trajektóriou progresívnej SM predstavuje pre neurológa stále neľahkú úlohu.

Je vírus Epsteina-Barrovej (EBV) terapeutickým cieľom v SM?

Profesor Jacek Losy (Poľsko) priniesol nesmierne zaujímavú diskusiu: SM je spôsobená interakciou medzi environmentálnymi a genetickými faktormi, pričom infekcia EBV významne zvyšuje riziko SM. Vyliečime SM antivirotikami, alebo jej predídeme vakcínou? V dueli sa stretli profesor Gavin Giovannoni (UK) a profesor Ron Milo (Izrael).

EBV je dobrým terapeutickým cieľom

„Existuje dostatok dôkazov, že infekcia EBV je spojená s vývojom SM,“ povedal profesor Giovannoni. V súčasnej dobe existujú dve hlavné konkurenčné teórie o tom, ako sa EBV podieľa na vzniku SM. Prvá hovorí o tom, že infekcia EBV B lymfocytov spúšťa autoimunitný dej prostredníctvom molekulárneho mimikry, ktoré vedie k imunitnej reakcii proti vlastným antigénom. EBV nukleárny antigén-1 (EBNA-1) skrížene reaguje s antigénmi v centrálnom nervovom systéme (CNS), čo spôsobuje zápalové ložiskové zmeny (hit-and-run hypotéza). Druhou teóriou je, že EBV vedie k SM tým, že neustále prechádza svojimi latentnými a lytickými fázami, a spôsobuje patologické deje v SM. K tomu môže dôjsť priamou infekciou CNS, kontinuálnou stimuláciou autoreaktívnych T a B lymfocytov (driver hypotéza) alebo upreguláciou ďalších vírusov spojených so SM, napríklad ľudských endogénnych retrovírusov (HERV) alebo ľudského herpes vírusu 6 (HHV-6), ktoré následne spôsobujú poškodenie tkaniva. Zdá sa, že pre rozvoj SM je prítomnosť EBV nevyhnutná. Profesor Giovannoni však nazval kauzalitu EBV v SM „čiernou skrinkou“. Pre významnú úlohu EBV v SM by mohla svedčiť súvislosť aktivity SM s liekmi navodenou depléciou B lymfocytov osídlených EBV.

Prebiehajúci výskum sa snaží objasniť, či EBV spôsobuje neurozápal prostredníctvom autoimunity, alebo antivírusovej imunity a či interakcia EBV s genetickou náchylnosťou jedinca k SM môže vysvetliť, prečo všadeprítomný vírus podporuje imunitnú dysfunkciu u vnímavých. Zatiaľ sú však výsledky nedostupné a prvé signály nejednoznačné. Existujú kazuistické práce, ktoré naznačujú, že antiretrovírusové lieky môžu redukovať aktivitu SM – navodzujú dlhodobú remisiu. Vykonané štúdie však nevykazujú konzistentné výsledky. Údaje z registrov (dánskeho a NHS) ukazujú, že pacienti s HIV majú o 65 – 70 % nižšie riziko SM. Tieto zistenia podporujú dáta aj z ďalších registrov, ktoré zatiaľ neboli publikované. Skúša sa aj anti-CD 19 CAR T-cell, ktorá vstupuje po onkológii a reumatológii aj do oblasti SM, zatiaľ s nie celkom jednoznačnými výsledkami.

Fínska štúdia ukazuje, že u všetkých pacientov so SM boli prítomné partikuly EBV v krčných uzlinách. Pediatrická štúdia z Kanady preukázala prítomnosť EBV v slinách pacientov so SM častejšie ako pri kontrolách. Ďalší kanadskí autori publikovali, že dôkaz EBV pomocou PCR tak v krvi, ako aj v likvore je častejší u pacientov so SM a vírusová nálož je u nich tiež vyššia.

„Preto si myslím, že potrebujeme liek, ktorý preniká do CNS, ale jeho dostatočná koncentrácia pretrváva aj v plazme. Osobne si myslím, že je nutné mať lieky, ktoré zabránia ako latentnej, tak lytickej fáze infekcie EBV, k čomu bude zrejme potrebná kombinovaná liečba. Na záver chcem pripomenúť čínske príslovie: Najlepší čas na zasadenie stromu bol pred dvadsiatimi rokmi, druhý najlepší je teraz. Som presvedčený, že je nutné okamžite začať vývoj a štúdie nových antivirotík,“ uzavrel profesor Gavin Giovannoni.

EBV nie je vhodným terapeutickým cieľom v SM

„Dúfam, že raz budeme vedieť vyliečiť roztrúsenú sklerózu,“ povedal v úvode prezentácie profesor Ron Milo a pokračoval: „Napriek úzkemu spojeniu medzi EBV a SM a mnohým epidemiologickým a imunologickým dôkazom, ktoré naznačujú, že EBV môže byť príčinou, alebo aspoň hybnou silou aktivity a progresie SM, nemožno túto súvislosť považovať za kauzalitu.“

EVB infikuje väčšinu svetovej populácie, zatiaľ čo prevalencia SM je oveľa nižšia. Dlhá doba medzi primárnou infekciou EBV a nástupom symptómov svedčí aj proti kauzalite. Navyše existujú prípady EBV negatívnych pacientov so SM. Medzi pediatrickými pacientmi je viac ako 15 % detí so SM EVB negatívnych.

Počet B lymfocytov infikovaných EBV je po primoinfekcii veľmi nízky, pohybuje sa v rozmedzí 1–50 na milión buniek. Podľa publikácie Berta 't Harta (2024) je centrálna patogénna úloha EBV infekcie pri iniciácii a pretrvávaní SM nepopierateľná, ale neúplne pochopená; Hart predpokladá, že patogénny proces v CNS nie je riadený samotným EBV alebo imunitnými reakciami proti vírusu, ale v CNS usadenými „homingovými“ T lymfocytmi, ktoré získali patogénne vlastnosti od EBV infikovaných B lymfocytov na periférii. Pravdepodobne počas fázy primárnej infekcie a krátko po nej uniknú B lymfocyty infikovanej EBV kontrole na periférii, najmä u nositeľov rizikovej alely HLA-DRB1*1501. V dôsledku patogénneho vplyvu EBV sa vyhnú apoptóze a stále proliferujú, takže fungujú ako silné pamäťové antigén prezentujúce bunky na podporu CD4+ T lymfocytov, ktoré narúšajú hematoencefalickú bariéru. Následne patogénne B a T lymfocyty postupne vstupujú a hromadia sa v CNS, aby bez ohľadu na výskyt relapsu a reaktivitu EBV vyvolali patológiu SM.

Ďalšia hypotéza považuje za hlavný mechanizmus molekulárneho mimikry, ktorým EBV spôsobuje SM. Titre protilátok proti EBV u pacientov so SM sú však rôznej výšky a neboli nájdené zvýšené titre protilátok proti ďalším peptidom spojeným s EBV, ako sú GlialCAM (adhézne molekuly gliálnych buniek centrálneho nervového systému) alebo CRYAB (α-crystallin B chain). Mnohé z týchto autoreaktívnych antigénov sú intracelulárne, exprimované mimo CNS a majú sekvenčnú homológiu s inými nepríbuznými vírusmi. Hodnoty protilátok proti EBNA-1 sú skutočne vyššie u ľudí so SM, avšak ich prítomnosť nebola spojená s aktivitou ochorenia. Protilátky proti iným antigénom, ktoré boli navrhnuté ako cieľ molekulárneho mimikry, ako je CRYAB, anoctamín, myelínový bázický proteín, sa pri SM neuplatňujú. Protilátky proti patogénnym molekulárnym mimikry, ktoré boli pozorované napríklad u Guillainovho-Barréovho syndrómu, neboli preukázané u pacientov so SM. Široká škála typov zmenených odpovedí T lymfocytov na EBV u SM svedčí proti jedinému molekulárnemu mimikry, ktoré môže ovplyvňovať SM.

V liečbe SM sa skúšali rôzne antivirotiká (aciklovir, valaciklovir, raltegravir, GNbAC1), ale ich použitie neviedlo k redukcii aktivity a progresie SM. O štúdiách prebiehajúcich v súčasnosti nie sú informácie dostupné.

Experimentálna látka ATA188 je alogénna EBV špecifická T lymfocytárna terapia, ktorá je zameraná na EBNA-1, LMP 1 a LMP 2 (latent membrane proteín 1 a 2), teda tri hlavné proteíny EBV. ATA188 cieli na B lymfocyty infikovanej EBV. Bola skúmaná v klinickej štúdii fázy II u pacientov s neaktívnou primárne a sekundárne progresívnou SM. V štúdii dosiahlo 16 % pacientov na placebe zlepšenie v porovnaní so 6 % v liečenej skupine. Toto zistenie vedie k názoru, že EBV nie je v SM terapeutickým cieľom.

„Zlyhanie ATA 188 je v kontraste s úspechom u veľmi podobných alogénnych pre EBV špecifických terapií zameraných na lymfocyty, ktoré fungujú u pacientov s lymfoproliferatívnymi poruchami a lymfómami spojenými s EBV,“ komentoval profesor Milo.

Napriek mnohým rokom testov a experimentov existuje jedna štúdia fázy II, v ktorej vakcína znížila výskyt infekčnej mononukleózy o 78 %, ale nezabránila infekcii EBV. Existujú značné problémy pri vývoji vakcín proti EBV – zložitosť vírusu, duálny tropismus (B lymfocyty a epiteliálne bunky) a expresie rôznych proteínov počas latentnej a lytickej fázy. Je ťažké zvoliť správny antigén, proti ktorému by malo byť očkovanie cielené. Zatiaľ nie je jasné, ktoré imunitné reakcie chránia proti EBV. V neposlednom rade je nutné zvážiť aj bezpečnostné riziko. Ďalšou výzvou je voľba cieľovej populácie a design štúdií. Na infekciu EBV nie je k dispozícii adekvátny zvierací model.

V súhrne:

EBV môže byť dôležitým faktorom v SM, ale presná úloha v patogenéze zostáva neznáma. Teórie o etiologickej a patogénnej úlohe EBV v SM nie sú plne podporené, a niekedy sú dokonca v rozpore s dôkazmi.

Stále chýbajú robustné translačné dáta vymedzujúce jasný mechanizmus, ktorým by EBV mohol interagovať s genetickými a environmentálnymi faktormi a spôsobiť SM.

Anti-EBV terapie a vakcíny zatiaľ zlyhali.

Dôkazy poukazujú na zložitosť problematiky a naznačujú, že ďalšie faktory alebo zložitejšie mechanizmy môžu byť zapojené do rozvoja SM okrem samotnej infekcie EBV.

„Preto si nemyslím, že je EBV, aspoň v súčasnosti, cieľom terapie pri diagnostikovanej roztrúsenej skleróze,“ ukončil prezentáciu profesor Milo.

Transformácia starostlivosti: Nové hranice v detekcii a liečbe progresie roztrúsenej sklerózy – biologická kaskáda progresívnej SM

Profesor Tjalf Ziemssen (Nemecko) a profesorka Melinda Magyari (Dánsko) pripomenuli, ako sa prelínajú vedecké poznatky a klinická prax v novom chápaní relabujúce-remitujúce a sekundárne progresívna SM ako zápalové (tlejúce) choroby s PIRA, ktorá je teraz vnímaná ako hlavný rizikový faktor progresie disability SM. Zdôraznili významnú úlohu mikroglie v rozvoji zápalových zmien CNS a jej podiel na vzniku chronických aktívnych lézií (CAL). Lézie s paramagnetickým lemom (PRL) sú typom takých ložísk, ktoré navyše korelujú s progresiou disability. Ich výskyt je implementovaný do nových, zatiaľ nepublikovaných McDonaldových kritérií (2024), rovnako tak ako príznak centrálnej vény (CVS). Nové kritériá si budú vyžadovať užšiu spoluprácu medzi neurológmi a rádiológmi. Je jasné, že PRL majú význam pre klinických neurológov v posudzovaní prognózy pacienta aj účinnosti terapie.

Profesorka Melinda Magyari na kazuistike 45-ročnej pacientky ukázala, aké je ťažké objektívnymi metódami (MRI, EDSS) zachytiť skutočný prechod SM do sekundárnej fázy. „Tlejúca SM je veľmi komplexný proces a jej príznaky môžu byť naozaj subtílne. Je veľmi dôležité klásť pacientovi správne otázky, ktoré pomôžu diagnostikovať sekundárnu progresiu. Môžu sa totiž týkať takmer všetkých telesných systémov, vrátane kognície," uviedla profesorka Magyari. EDSS nemusí byť a tiež nie je vždy správne stanovené, skóre EDSS nula nemusí znamenať, že pacient je bez príznakov a obmedzení. Tiež je veľmi ťažké zhodnotiť hraničné skóre EDSS 6 a 6,5. Stále nie je dostatok informácií, ako správne progresiu hodnotiť, najmä okolo „hraničných“ hodnôt.

Paradigma jednotlivých fenotypov SM sa presúva na vnímanie ochorení ako kontínua patologických zmien, ktoré sú však u každého pacienta individuálne ako ohľadom tiaže, tak aj časového priebehu.

„Vieme výborne liečiť relapsy, ale ich vymiznutie neznamená, že ochorenie neprogreduje," upozornila profesorka Magyari. Stále sú potrebné nové biomarkery s vysokou senzitivitou a špecificitou, ktoré by identifikovali progresiu disability, pretože šírka symptómov je značná. Test, ktorý by spoľahlivo preukázal prechod do sekundárnej progresie, stále nemáme. Je otázkou, či ho niekedy budeme mať, pretože zahŕňa mnoho domén ľudského fungovania. V žiadnom prípade nejde len o zhoršenie na škále EDSS, ale o sociálne, rodinné, pracovné, športové, zrakové, rečové, psychické, sexuálne, urologické funkcie.

Prínosom sú biochemické biomarkery ako ľahké reťazce neurofilament (neurodegenerácia), GFAP (poškodenie astrocytov) alebo chemokin CXCL13 (typický pre mikroglie). Je potrebné mať k dispozícii aj viac zobrazovacích biomarkerov okrem magnetickej rezonancie (MRI), optickej koherentnej tomografie (OCT) a pozitrónovej emisnej tomografie (PET).

„Kombinácia rôznych biomarkerov, vrátane výsledkov kognitívnych a psychologických testov, by v budúcnosti mala prispieť k správnej voľbe lieku a nefarmakologického prístupu u konkrétneho pacienta," uzavrela profesorka Magyari.

Je nutné vyvinúť metódy, ako znížiť oxidatívny stres a ovplyvniť mikrogliu, neurodegeneráciu, kompartmentalizáciu lymfocytov, vyčerpanie mitochondrií, remyelinizáciu a neuroprotektivitu neurónov a axónov. Profesor Tjalf Ziemssen komentoval túto potrebu ako „zoznam vianočných darčekov".

Existuje prodromálna SM?

Profesor Klaus Schmierer (UK) uviedol tento blok uviedol tým, že niekoľko štúdií naznačilo, že diagnóze SM môžu predchádzať nešpecifické prodromálne príznaky mesiace, alebo dokonca roky pred klasickou manifestáciou ochorenia. Stále sa však diskutuje o tom, či nešpecifické prodromálne príznaky nepredstavujú skoré symptómy samotného ochorenia.

Profesor Gavin Giovannoni (UK) a profesorka Alicja Kalinowska (Poľsko), hoci mali zastávať opačné stanoviská a formálne tak urobili, sa zhodli, že ide viac-menej o terminologický a teoretický problém. Príkladom môže byť rádiologicky izolovaný syndróm (RIS), ktorý je podľa nových McDonaldových kritérií (2024) považovaný za SM. Tak aj SM, ktorá je diagnostikovaná v štádiu prodromov, by mala byť považovaná za SM. Toto obdobie bez prítomnosti typických klinických symptómov predstavuje priestor na behaviorálnu intervenciu, suplementáciu vitamínu D v sekundárnej prevencii SM. Trendom je stanoviť diagnózu SM čo najskôr, ale nenesie so sebou predčasnú stigmatizáciu pacienta? Profesorka Kalinowska podotkla, že diagnostikovaná SM má byť liečená, čo je otázkou aj pre platiteľa. Bolo by potrebné stanoviť algoritmus detekcie prodromálnej SM na základe symptómov, ako sú únava, nevysvetliteľné bolesti hlavy, kognitívny pokles, ťažkosti s močovým mechúrom, vek, rodinná anamnéza, genetické riziko (prítomnosť HLA DRB1*1501) a pozitívna sérológia EBV, pozitívna sérológia EBV. Prodromálna SM (u niektorých pacientov) určite existuje, ale zatiaľ nie je celkom jasné, ako ju diagnostikovať a čo znamená pre klinickú prax.

Majú byť všetci pacienti s rádiologicky izolovaným syndrómom liečení?

Rádiologicky izolovaný syndróm (RIS) je často prvým detekovateľným prejavom autoimunity centrálneho nervového systému (CNS). V skutočnosti desať rokov po diagnóze RIS dôjde u viac ako 50 % jedincov k formálnej diagnóze klinicky izolovaného syndrómu (CIS) alebo SM. V súčasnej dobe je k dispozícii viac ako dvadsať schválených liekov pre pacientov s CIS a SM, ktoré sú účinné a relatívne bezpečné. Dimetyl fumarát a teriflunomid preukázali v štúdiách účinnosť a bezpečnosť u osôb s RIS. Duelu predsedal profesor Joab Chapman (Tel Aviv, Izrael), na opačnej strane boli profesorka Eva Kubala Havrdová a profesor Klaus Schmierer.

Profesorka Eva Kubala Havrdová, ktorá zastávala pozitívne stanovisko, uviedla:

„Myslím, že musíme hovoriť o tom, čo RIS v skutočnosti je a ako sa diagnostikuje."

V roku 2009 uverejnil Darin Okuda s kolegami v časopise Neurology výsledky malej štúdie, ktoré naznačujú, že asymptomatickí jedinci s nálezom lezionálnej demyelinizačnej patológie na MRI, ktorú nemožno lepšie vysvetliť iným chorobným procesom, môžu vyvinúť rádiologickú a klinickú progresiu smerom k SM.

Rádiologicky izolovaný syndróm bol následne definovaný v roku 2009 ako prítomnosť asymptomatických náhodne identifikovaných demyelinizačných lézií bielej hmoty v CNS u jedincov bez klinických príznakov typických pre SM. Kritériá RIS boli potom stanovené ako prítomnosť troch až štyroch zo štyroch kritérií pre disemináciu v priestore (DIS) podľa McDonaldových kritérií z roku 2005.

V novej definícii (2023) je pre diagnózu RIS potrebných menej lézií: 1 – 2 lézie, z ktorých aspoň jedna sa nachádza v typickej lokalizácii DIS podľa kritérií z roku 2017. Posledné publikácie uvádzajú dôkazy prvej triedy, že podobný podiel jedincov s menším počtom lézií, než koľko bolo požadované pre diagnózu RIS v roku 2009, dospeje k prvej klinickej atake, ak sú prítomné ďalšie rizikové faktory (miechové lézie, nové T2 lézie alebo gadolínium enhancujúce lézie, prítomnosť oligoklonálnych pásov [OCB] v likvore). „Diagnózu RIS nemôžeme stanoviť na základe dvoch lézií hlboko v bielej hmote," upozornila profesorka Eva Kubala Havrdová.

V roku 2024 sa dosiahol konsenzus v diagnostických kritériách predklinickej SM; tieto kritériá ešte neboli publikované a sú veľmi podobné kritériám RIS – minimálne jedna lézia v dvoch z piatich typických lokalizácií DIS plus prítomnosť jednej z troch nasledujúcich podmienok: minimálne šesť lézií s príznakom centrálnej vény (CVS), nová T2 alebo gadolínium enhancujúce lézie a prítomnosť OCB.

Vstup generických liekov zníži ekonomickú náročnosť liečby, takže terapia by mohla byť dostupná aj pre pacientov s RIS, ktorí ale splnia prísne kritériá pre RIS. Liečbou možno oddialiť prvý klinický atak o 70-80%. Prvým terapeutickým opatrením po stanovení diagnózy RIS je znížiť, optimálne eliminovať ovplyvniteľné rizikové faktory. Je preto nutné s pacientmi hovoriť a intervenovať ich životný štýl v zmysle zanechania fajčenia, zvýšenia fyzickej aktivity, zavedenia diétnych opatrení, a ak je to nutné, potom aj redukcia hmotnosti či správnej suplementácie vitamínu D.

Bolo publikované, že akákoľvek porucha kognitívnych funkcií bola prítomná u 33,3 % účastníkov štúdie s RIS s najčastejšie postihnutou rýchlosťou spracovania informácií (40,7 %) a s pamäťou (33 %). Existujú dôkazy thalamickej atrofie u RIS, ktorá môže súvisieť s poruchami kognitívnych funkcií a fungovať ako prediktor nepriaznivého priebehu SM.

„Ak v tejto fáze nezasiahneme, tak pri prvej klinickej atake má pacient nižší počet axónov ako v štádiu RIS," povedala profesorka Eva Kubala Havrdová. V štádiu RIS už existujú mikroštrukturálne zmeny v mozgovom kmeni, ktoré opísal Okuda na kongrese ECTRIMS ((European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) 2024 (zatiaľ nepublikované).

Farmakologická terapia sa má začať, keď si je neurológ istý, že ide skutočne o RIS a diagnóza je doložená nálezom skúseného neuroradiológa pri použití správneho protokolu (so zobrazením miechy a po aplikácii gadolínia).

Pacient musí byť plne informovaný a súhlasiť s liečbou, respektíve byť ochotný minimalizovať ovplyvniteľné rizikové faktory.

Musí byť zaistené monitorovanie klinické, MRI a výskytu nežiaducich účinkov.

„Som úplne presvedčená, že skutočný RIS by mal byť liečený," uzavrela profesorka Eva Kubala Havrdová.

Prečo neliečiť všetkých pacientov s RIS

„Diskutujeme o tom, či príliš skorá liečba prináša skutočné benefity," povedal profesor Klaus Schmierer.

„Existujú izolované štúdie u dvoch liekov, o ktorých preukázateľnosti nie som presvedčený," dodal. Dlho sa hovorilo o tom, či má byť liečený CIS, než sa dospelo ku konsenzu. Možno tiež uvažovať o tom, ktoré kritériá RIS zohľadniť, či publikované Okudom v roku 2009, alebo revidované z roku 2023. Zatiaľ prebiehajú ďalšie klinické štúdie o význame liečby RIS.

Profesor Klaus Schmierer spochybnil závery práce Christiny Lebrun-Frénay z roku 2023 s tým, že 80% spomalenie patologického procesu z RIS do SM nemusí byť klinicky významné. Napadol aj zmiernenie pôvodných diagnostických kritérií Okudu z roku 2009. Uviedol, že v diagnostike RIS sa zohľadňujú náhodne identifikované lézie v bielej hmote CNS, nie presne definované kritériá podľa DIS, nález CVS, respektíve PRL.

Z dezinterpretácie porovnania štúdie Christiny Lebrun-Frénay s pôvodnými kritériami Okudu v podaní profesora Klausa Schmierera vyplýva, že pri splnení Okudových kritérií nie sú presvedčivé dôkazy o tom, že liečba RIS vedie k redukcii rizika prvého ataku SM. Pôvodný záver autorov však znie trochu inak: údaje poskytujú podporný dôkaz, že významný počet jedincov s RIS vyvinie prvý klinický atak, pričom vek < 37 rokov, mužské pohlavie a postihnutie miechy sa zdajú byť najdôležitejšími nezávislými prediktormi nástupu symptómov. Záverom profesor Klaus Schmierer zdôrazňuje riziko falošnej diagnózy SM podľa mierne kontroverznej práce Solomona z roku 2019. Na riziko falošnej diagnózy RIS, a prípadne SM, profesorka Eva Kubala Havrdová vo svojej prezentácii opakovane upozorňovala. Pre odborníkov, ktorí sa venujú problematike SM, je úplne jasná paralela diskusií o prínose liečby RIS a CIS, pričom CIS je v súčasnosti už považovaný za definitívnu SM.

Nahradí digitálna technológia vyšetrenia neurológom?

Neurologické vyšetrenie zostáva dôležitou súčasťou hodnotenia pacienta a jeho hodnotu nespochybňujú ani mladé generácie študentstva medicíny. Klinický pracovník môže posúdiť neverbálne signály, anamnézu pacienta a jemné fyzické prejavy. Fyzikálne vyšetrenie je však vysoko subjektívne a závisí od skúseností, intuície a schopnosti klinického lekára pozorovať jemné zmeny v správaní pacienta, motorických zručnostiach, reči a kognitívnych schopnostiach. Digitálne technológie sľubujú, že môžu neurologické vyšetrenie v mnohých ohľadoch rozšíriť. Niektoré z týchto technológií sú už klinickou realitou, vrátane pokročilého neurozobrazovania (ako je MRI alebo PET). Nové digitálne testy môžu sledovať motorické funkcie, reflexy a kognitívne schopnosti. Umelá inteligencia (AI) a strojové učenie môžu pomôcť s analýzou vzorcov vo veľkých dátových sadách, čo môže zvýšiť presnosť diagnóz.

Diskusiu moderovala profesorka Larysa Sokolova (Ukrajina) a stretli sa v nej profesorka Letizia Leocani a profesor Tjalf Ziemssen (Nemecko).

Profesorka Leocani vychádzala zo svojich skúseností zo štúdie, ktorá overovala mobilitu pacientov v reálnom živote. Strata mobility je dôležitým funkčným postihnutím u pacientov so SM. Hoci EDSS zostáva hlavným meradlom postihnutia používaným vo výskume a klinickej praxi, nerozlišuje medzi podtypmi ochorenia a nemá citlivosť na zachytenie zmien v každodennom živote, o ktorých pacient s lekárom nehovorí. Digitálne technológie môžu sledovať pacienta doslova na každom kroku a zachytiť včas zmeny (spomalenie) pri rôznych typoch SM.

„Monitorovanie digitálnymi technológiami je pre pacientov prijateľné a môže objektívne rozlišovať pacientov s rôznymi podtypmi a závažnosťou ochorenia," komentovala profesorka Letizia Leocani. Nejde len o sledovanie mobility, ale aj o vyplňovanie testov v domácom (bezstresovom) prostredí, vyhodnotenie reči, jemnej motoriky. Digitálne aplikácie uľahčujú komunikáciu medzi pacientom a lekárom a do istej miery kvantifikujú symptómy hlásené pacientom (PROM) v reálnom živote.

„Kompletná diagnostika a monitorovanie roztrúsenej sklerózy pomocou digitálnych technológií je možná, ale len v Hollywoode, nie v reálnom svete," zhrnul svoj názor do jedinej vety profesor Ziemssen. Pripustil však, že je vhodné vyšetrenie neurológom doplniť validovanými digitálnymi technikami, ktoré môžu spresniť výsledky niektorých testov a uľahčiť rozhodovacie algoritmy.

„Zatiaľ však nie je dostatok relevantných dát o presnosti a reprodukovateľnosti výsledkov získaných digitálnymi technológiami. Validácia už uznávaných biomarkerov bola dlhodobá a náročná. Tak ďaleko digitálne technológie nie sú," komentoval profesor Ziemssen. Posúdenie etického a právneho hľadiska vždy patrí lekárovi, ktorý za diagnostiku, liečbu a monitorovanie pacienta zodpovedá.

Má byť PET vyšetrenie rutinnou súčasťou sledovania progresívnej SM?

Záverom celodenného bloku o SM zazneli príspevky o prínose PET vyšetrení v rutinnom sledovaní pacientov s progresívnou SM. Aj keď PET vyšetrenia môžu poskytnúť cenné metabolické a funkčné poznatky, ich rutinné použitie pri sledovaní progresívnej SM je diskutabilné.

Túto kontroverziu moderovala profesorka Letizia Leocani. Profesor Friedmann Paul (Nemecko) obhajoval význam PET, ktorý následne profesorka Eva Kubala Havrdová spochybnila.

Profesor Paul poukázal na skutočnosť, že iným spôsobom ako pomocou PET sa niektoré mozgové biomarkery nedajú zobraziť. Uviedol príklad 11PK111995-PET, čo je prvá generácia ligandov, ktoré viažu TSPO (translocator proteín) exprimovaný na vonkajšej membráne mitochondrií aktivovaných myeloidných buniek. Používa sa na preukaz zvýšenej prirodzenej (naivnej) imunitnej aktivity charakteristickej pre chronické aktívne lézie u SM. Napomôže v diferenciálnej diagnostike ďalších komorbidít, ako sú mozgové zmeny u hypertenzie, hyperlipidémie, ischemickej choroby srdca, vaskulárnych zmien.

PET: Nevieme, čo meriame

Profesorka Eva Kubala Havrdová upútala auditórium hneď spočiatku svojej prezentácie zobrazením početnej aktivovanej mikroglie pomocou PET v normálnom, zdravom mozgu. V prácach uverejnených pred dvadsiatimi rokmi bola prítomnosť aktivovaných mikroglií v zdravom mozgu považovaná za vzácnosť.

„Roztrúsená skleróza je teraz vnímaná ako kontinuálne progredujúce ochorenie, odrážajúce perzistentný zápal za relatívne intaktnou hematoencefalickou bariérou. Mnoho pacientov vykazuje progresiu zmien aj napriek liečbe vysoko účinnými liekmi a stabilitu EDSS. S tlejúcou SM, s chronickým oxidatívnym poškodením, vekom podmienenou akumuláciou železa a mitochondriálnou dysfunkciou súvisí aj vyšší počet aktivovaných mikroglií v mozgu," uviedla profesorka Kubala Havrdová. Za kľúčový mediátor zmien označila naivné makrofágy a mikroglie vo fokálnych léziách spolu s difúznymi zmenami v normálne vyzerajúcej bielej hmote (NAWM). Hlavným prejavom sú potom CAL.

V súčasnosti používané lieky ovplyvňujú u pacientov s relabujúcou SM periférny adaptívny imunitný systém, ale nie sú dostatočne účinné u progresívnej SM. Konvenčné vyšetrenie MRI tiež nie je dostatočne senzitívne na zachytenie všetkej difúznej patológie u progresívnej SM.

„Dúfame, že PET znázorní TSPO v aktivovaných mikrogliách, astrocytoch a endotelových bunkách," povedala profesorka Kubala Havrdová. U ľudí je väzobná afinita druhej generácie ligandov individuálne určená genetickou variantou génu TSPO. Štúdie na progresívnej SM ukázali zvýšenú akumuláciu TSPO v normálne vyzerajúcej bielej a šedej hmote, čo sa zdá byť spojené aj s ťažkosťami choroby a vekom.

Podľa súčasnej predstavy, ako CAL (PRL, SEL) vyzerajú, sa v perivaskulárnom priestore hromadia CD8+ T lymfocyty, CD20+ B lymfocyty a plazmablasty, čo je možné zobraziť pomocou MRI. PET umožňuje longitudinálnu imunologickú charakterizáciu lézií a ligandy TSPO druhej generácie odlišujú lézie SM s tlejúcou zložkou od neaktívnych lézií. Nález zvýšenej akumulácie 18-kDa TSPO na PK11195 PET v PRL zodpovedá hyperintenzívnej lézii na T2 váženej FLAIR a ďalších sekvenciách MRI. Aktivácia mikroglie je však pozorovaná u väčšiny neurodegeneratívnych ochorení.

Výraznejšia aktivácia mikroglií bola spojená s vyšším počtom T2 lézií na diagnostickej magnetickej rezonancii, s vyšším indexom imunoglobulínu G v diagnostickom mozgovomiechovom moku a skóre EDSS ≥ 2,0 päť rokov po diagnóze podľa výsledkov PET (Laaksonen S, et al. Mult Scler Relat Disord 2023).

„Problematika mikroglií nie je ani čierna, ani biela. Ide skôr o päťdesiat odtieňov šedej," komentovala profesorka Kubala Havrdová. Aktivácia mikroglie je kontinuálny proces, o ktorom nám môžu viac napovedať purinergné receptory P2Y12R a P2X7R, ktoré sú vynikajúcimi cieľmi pre PET. P2X7R je spojený s proinflamatórnym fenotypom a P2X12R naopak s protizápalovým fenotypom mikroglie in vitro. V konečnom dôsledku by detekcia purínergných receptorov v CAL a NAWM mohla poskytnúť vhľad do úlohy mikroglií v progresii ochorenia a pomôcť monitorovať nové liečebné stratégie v zmene fenotypu mikroglií.

Početné štúdie s PET potvrdzujú, že aktivácia naivných imunitných buniek v CNS je čiastočne spojená s progresiou SM. Tryptofán je prekurzorom neuroaktívnych látok: neuroprotektívnej kyseliny kynurenovej a neurotoxickej kyseliny chinolínovej, ktoré ovplyvňujú funkciu mikroglie a astrocytov. Asociácia medzi metabolickými biomarkermi a imunopatológiou v SM je úplne neobjasnená. Stále zostáva otázkou, ako sú SEL na T1 a T2 vážených obrazoch MRI a TSPO-pozitívnej lézie na PET spojené s PRL a chronicky aktívnymi léziami, a navyše nie je známe, ktorý z týchto troch biomarkerov je najšpecifickejším a najsenzitívnejším pre CAL. Možno TSPO PET identifikuje rôzne fenotypy chronických lézií, ale interpretácia vyžaduje ďalšie histopatologické overenie.

„Okolo prínosu použitia vyšetrenia PET u progresívnej SM stále panuje veľa nejasností a pochybností. Expresia TSPO presne nezodpovedá lokalizácii aktivovanej mikroglie, čo vzbudzuje pochybnosti o tom, či zobrazenie TSPO v ľudskom mozgu predstavuje aktiváciu, alebo iba frekvenciu mikroglie. Chýba štandardizácia metódy a nevieme, akú informáciu PET vlastne poskytuje. Navyše nie sú k dispozícii štúdie o tom, ako PET zobrazenie zodpovedá liečebným výsledkom a redukcii aktivity SM. V neposlednom rade je otázkou cena aj logistika. Nedá sa predpokladať, že si každé SM centrum zaobstará vlastný cyklotron na produkciu rádioaktívnych nosičov potrebných na vyšetrenie PET," uzavrela profesorka Eva Kubala Havrdová.

Redakčne spracovala: MUDr. Marta Šimůnková

Odborná garancia: prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.